Выявление новых подходов к таргетной терапии лейкемии

Согласно исследованию, опубликованному в журнале Nature Cancer, группа ученых Северо-Западной медицины во главе с доктором философии Али Шилатифардом, профессором Роберта Фрэнсиса Ферчготта и заведующим кафедрой биохимии и молекулярной генетики определила молекулярные механизмы мутаций ASXL1, вовлеченных в патогенез лейкемии .

Полученные данные также предполагают, что использование низкомолекулярных ингибиторов для блокирования комплекса BAP1 – мультибелкового комплекса, для которого ASXL1 кодирует ядерный белок – может быть многообещающим подходом к таргетной терапии лейкемии .

«Это первый ингибитор, который может принести пользу при лечении пациентов с лейкемией с мутациями ASXL1» , – сказал Лу Ван, доктор философии, доцент кафедры биохимии и молекулярной генетики и ведущий автор исследования.

ASXL1 – один из наиболее часто мутирующих генов при миелоидных злокачественных новообразованиях, включая лейкоз, и ассоциируется с плохими клиническими исходами. Ген кодирует ядерный белок из 1084 аминокислот, который является основным компонентом комплекса BAP1.

Однако молекулярные механизмы, которые вызывают мутации ASXL1, которые, в свою очередь, изменяют активность BAP1 и приводят к развитию этих заболеваний, остаются недостаточно изученными. Предыдущая работа относительно роли мутаций ASXL1 в регуляции функции комплекса BAP1 также осталась неясной.

Разрабатывая новые антитела для распознавания ASXL1 с мутациями, специфичными для рака, исследователи продемонстрировали, что мутации в ASXL1 на самом деле кодируют белки, повышающие функциональность. В частности, мутировавшие белки ASXL1 образуют короткий пептид, который связывается с комплексом BAP1, усиливая и стабилизируя комплекс BAP1, который активирует экспрессию гена и в конечном итоге способствует развитию лейкемии.

Предоставлено: Лаборатория Шилатифард в НУ.
Основываясь на этом открытии, команда в сотрудничестве с исследователями во главе с Миланом Мрксичем, доктором философии, профессором клеточной биологии и биологии развития и вице-президентом по исследованиям в Северо-Западном университете, провели высокопроизводительный скрининг более 30 000 малых молекул-кандидатов и идентифицировали первый в своем классе низкомолекулярный ингибитор, способный подавлять активность BAP1 как in vitro, так и in vivo.

Применяя ингибитор к модели мутаций ASXL1 ксенотрансплантата, они обнаружили, что блокирование активности BAP1 снижает экспрессию генов, активированных из-за мутаций ASXL1, что в конечном итоге подавляет прогрессирование опухоли.

Эти результаты раскрывают новый потенциальный терапевтический подход к лечению лейкемии и других солидных опухолей , сказал Шилатифард, добавив, что в настоящее время команда разрабатывает ингибирующее соединение, которое будет одобрено для тестирования в клинических условиях.

«Если активность BAP1 вызывает рак, а мутации ASXL1 являются механизмом, с помощью которого к этому можно добраться, существует большое количество солидных опухолей и злокачественных новообразований, вызванных мутацией ASXL1, и этот ингибитор может быть применим ко всем этим видам рака, – сказал Шилатифард, который также является директором Института эпигенетики Симпсона Куэрри.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *