Исследователи открыли фундаментальную роль глюкозамина в мозге.

Используя новые методы визуализации для изучения метаболизма мозга, исследователи из Университета Кентукки определили резервуар необходимого сахара в мозге. Гликоген служит депо для хранения сахара глюкозы. Лаборатории Рамона Сана, доктора философии, доцента нейробиологии, Онкологического центра Марки Медицинского колледжа Университета Кентукки, и Мэтью Джентри, доктора философии, профессора молекулярной и клеточной биохимии и директора Центра лечения эпилепсии Лафора. Инициатива Медицинского колледжа Университета Кентукки обнаружила, что глюкоза – сахар, используемый для производства клеточной энергии – не единственный сахар, содержащийся в гликогене в головном мозге. Гликоген мозга также содержит еще один сахар, называемый глюкозамином. Полное исследование было недавно опубликовано в журнале Cell Metabolism..

Некоторые формы глюкозамина, такие как сульфат глюкозамина и гидрохлорид глюкозамина, являются распространенными добавками, используемыми для улучшения подвижности суставов. Однако внутри клеток глюкозамин является незаменимым сахаром, необходимым для сложных углеводных цепей, которые присоединяются к белкам в процессе, называемом гликозилированием. Эти сахарные цепи украшают белки, а сахарные украшения имеют решающее значение для надлежащего функционирования множества белков.

Обнаружение того, что глюкозамин является основным компонентом гликогена мозга, дает ключевое понимание неврологических заболеваний, вызываемых аберрантными гликогеноподобными клеточными агрегатами, называемыми полиглюкозановыми тельцами (PGB). Болезнь Лафора – редкое наследственное детское слабоумие, вызываемое PGBs, и это исследование демонстрирует, что PGBs болезни Lafora секвестрируют глюкозамин, что приводит к многочисленным клеточным нарушениям. PGB также накапливаются в головном мозге с возрастом и у людей с другими формами деменции. Таким образом, открытие того, что гликоген также является хранилищем глюкозамина, имеет широкое значение для понимания неврологических изменений, связанных со старением.

Используя биохимические подходы, исследователи определили сахарный состав гликогена в мышцах, печени и мозге мышей. В отличие от мышечного гликогена, который содержал только 1% глюкозамина, и гликогена печени, который содержал менее 1% глюкозамина, гликоген мозга содержал 25% глюкозамина. «Открытие того, что гликоген мозга состоит из 25% глюкозамина, было ошеломляющим», – заявил Сан.

Сделав это удивительное открытие, они идентифицировали ферменты, ответственные за включение глюкозамина в гликоген и за высвобождение глюкозамина из гликогена. И снова открытие было неожиданным, поскольку эти ферменты – те же самые, которые используются для включения глюкозы в гликоген и высвобождения глюкозы из гликогена.

Чтобы понять последствия своих открытий для болезни Лафора и неврологических проблем, возникающих из-за PGB, исследователи использовали свой недавно разработанный метод, называемый матричной лазерной десорбцией / ионизацией, масс-спектрометрией с высокой разрешающей способностью подвижности ионов бегущей волны (MALDI TW IMS) для измерения и визуализировать количество гликогена в разных областях мозга. Они также использовали эту технику для количественной оценки изменений специфических паттернов сахарных украшений на белках во многих областях мозга.

Команда применила MALDI TW IMS для анализа головного мозга здоровых мышей и двух разных мышей моделей болезней накопления гликогена: модели болезни Лафора и модели болезни накопления глюкозы (GSD) типа III. Сан прокомментировал: «Этот новый метод позволяет нам количественно определять количество этих сахаров с высокой точностью, сохраняя при этом пространственное распределение внутри мозга относительно того, где находятся сахара. Очень важно, чтобы в мозгу были правильные сахара в нужном месте мозг.”

Эти исследования показали, что без способности правильно регулировать метаболизм гликогена в головном мозге не только образуются PGB, которые нарушают клеточный метаболизм, но также изменяется сахарное оформление белков. Интересно, что они смогли восстановить украшение белкового сахара путем инъекции слитого антитела и фермента (VAL-0417) в мозг мышей с болезнью Лафора для разрушения PGB. Их результаты показывают прямую связь между аномальным накоплением гликогена и нарушением функции белка в головном мозге. Их результаты имеют значение для многих других GSD и врожденных нарушений гликозилирования, которые вызывают тяжелые неврологические симптомы, включая эпилепсию и деменцию.

«Множественные неврологические заболевания блокируют эти метаболические пути. Я уверен, что эти пути будут важны и при других нейроцентрических заболеваниях. Гликоген в мозге состоит из глюкозы и глюкозамина, и метаболизм мозга должен уравновешивать оба, чтобы оставаться здорова, – объяснил Джентри.

Лаборатории Gentry и Sun сотрудничали с несколькими другими из Медицинского колледжа Великобритании, включая Drs. Крейг Вандер Куи, профессор молекулярной и клеточной биохимии, Чарльз Вехтер, профессор молекулярной и клеточной биохимии, Лэнс Джонсон, доцент физиологии, Кристин Брейнсон, доцент токсикологии и биологии рака. Они также работали с исследователями из Медицинской школы Университета Индианы, включая докторов. Анна А. ДеПаоли-Роуч, профессор биохимии и молекулярной биологии, Питер Дж. Роуч, профессор биохимии и молекулярной биологии, Томас Д. Херли, профессор биохимии и молекулярной биологии. Ричард Тейлор, профессор химии и биохимии из Университета Нотр-Дам, и Ричард Дрейк, профессор клеточной и молекулярной фармакологии и экспериментальной терапии из Медицинского университета Южной Каролины, также внесли свой вклад в эту работу.

«Этот тип трансдисциплинарных совместных исследований проводится в Великобритании под сильным руководством декана медицинского колледжа Роберта ДиПаолы, доктора Марка Эверса, вице-президента по исследованиям, Лизы Кассис, доктора философии и других», – заявила Сан.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *